NK細(xì)胞激活總開關(guān)：NKG2D

發(fā)布時間:2024/04/25分類:技術(shù)文章來源:科佰生物

NKG2D及其配體

NKG2D蛋白是由KLRK1基因編碼的42 KDa蛋白，是一種重要的激活型細(xì)胞表面受體蛋白，主要表達(dá)于細(xì)胞毒性的免疫細(xì)胞上，如NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞等，但在CD4+T細(xì)胞中通常不表達(dá)。NKG2D擁有多種配體，在人類中，NKG2D的配體是MICA、MICB以及六種UL16結(jié)合蛋白（ULBPs）。其中MICA與MICB是最先被熟知的NKG2D受體，也是在免疫治療中研究最多的NKG2D配體，MICB與MICA的同源性高達(dá)80%，但是ULBP家族與MICA的同源性則低于25%。在正常人體內(nèi)MIC分布僅局限于胃腸道上皮、內(nèi)皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞。在感染、腫瘤以及器官移植受體組織細(xì)胞中都有MIC的表達(dá)。已有研究證實許多上皮來源的腫瘤，比如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤以及黑色素瘤中都有MIC的產(chǎn)生，MIC被認(rèn)為是一種腫瘤相關(guān)性抗原。

NKG2D信號傳導(dǎo)

NKG2D作為NKG2家族成員之一，與其他成員（NKG2A、NKG2C和NKG2E）只有21%的同源性，結(jié)構(gòu)和功能都存在明顯差異。NKG2A、NKG2C以及NKG2E在細(xì)胞表面與CD94分子形成異二聚體，通過識別 “缺失性自我”(missing self)，即對自身主要組織相容性復(fù)合體MHC-I類分子的“識別”，介導(dǎo)NK細(xì)胞的殺傷活性。NKG2D不與CD94結(jié)合，而是自身形成同源二聚體表達(dá)于細(xì)胞表面，其跨膜區(qū)與轉(zhuǎn)接蛋白DAP10同源二聚體結(jié)合，進(jìn)而傳遞下游信號。

NKG2D/NKG2DL與腫瘤免疫

NKG2D的生物學(xué)功能與其配體息息相關(guān)。研究表明NKG2D/NKG2DL通路介導(dǎo)的激活信號可以覆蓋抑制受體誘導(dǎo)的信號從而使NKG2D成為激活NK細(xì)胞的總開關(guān)，因此NKG2D信號通路可以介導(dǎo)NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用。NKG2D作為一種多功能受體，可以直接結(jié)合靶細(xì)胞表面表達(dá)的NKG2DL，無需抗原提呈就可以導(dǎo)致免疫效應(yīng)因子的激活或協(xié)同刺激，隨后釋放含穿孔素和顆粒酶等物質(zhì)介導(dǎo)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

近年來，也有文章揭露NKG2D的可溶性配體如MICA/B可以限制免疫檢查點阻斷的功效，介導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞逃避免疫識別途徑。

NKG2D臨床研究

截至目前，全球有11種針對NKG2D的在研藥物，主要集中在臨床早期，其中以CAR-T細(xì)胞療法為作用機(jī)制的就有10種。而CAR-NK療法因為沒有發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合癥及神經(jīng)毒性等副作用，因而比CAR-T療法具有優(yōu)勢，這可能是由于NK細(xì)胞本身不容易導(dǎo)致過高的細(xì)胞因子分泌。除此之外CAR-NK療法不需要以患者的自體免疫細(xì)胞作為來源、治療成本更低等優(yōu)勢可能使它成為CAR-T療法的一大競爭對手。除抗腫瘤藥物外，強(qiáng)生旗下的楊森公司針對該靶點在自身免疫疾病方面的作用開發(fā)了一款單抗類藥物，通過抑制該靶點活性來降低克羅恩病患者的炎癥反應(yīng)。